Новое направление в науке позволяет разрабатывать индивидуальные лекарства
«Носителям мутации в гене CYP2C9 препарат варфарин стоит применять с осторожностью, так как возможны побочные реакции в виде кровотечений». Лекарства, снабженные подобной аннотацией, не так давно появились на фармацевтическом рынке США. Они стали результатом развития молодой, но очень перспективной науки фармакогенетики, которая обещает в ближайшем времени создание индивидуальных лекарств — именно тех, которые нужны конкретному человеку с его уникальным набором генов. Как обстоят дела в этом направлении в России, где человек зачастую не интересуется даже своей группой крови, мы узнали у директора ГУНИИ фармакологии им. Закусова, академика РАМН, профессора Сергея Борисовича Середенина.
НЕУНИВЕРСАЛЬНЫЕ СОЛДАТЫ
Профессор Середенин, один из авторов знаменитого в России лекарства «феназепам», занимается фармакогенетикой не первый десяток лет. При этом самой науке — чуть за пятьдесят. К моде на свою родную науку профессор относится довольно скептически.— До 2000 года я знал всех людей, которые занимались фармакогенетикой, — говорит Сергей Борисович, — потому что их было от силы два десятка. После 2000-го фармакогенетиками стали все. И это и хорошо, и плохо.
В 2000 году был расшифрован геном человека. Геном — уникальная последовательность примерно 100 тысяч генов — достается нам по наследству. Это «кот в мешке», который преподносит нам неприятные сюрпризы всю жизнь. Именно гены изначально задают всю сложную биохимическую картину человеческого организма и во многом определяют ответ организма на лекарства. Считается, что идентичная реакция возможна только у однояйцевых близнецов, да и то если исключить всякое внешнее воздействие. Одно и то же вещество для кого-то становилось панацеей, а для кого-то ядом. Уникальность реакции оставалась для медиков загадкой вплоть до прошлого века. Первые весомые открытия удалось сделать только в середине прошлого века, когда генетика стала серьезной наукой.
В конце 40-х годов фармакологи из Чикагского университета испытывали на солдатах американской армии (тогда это разрешалось) новый противомалярийный препарат — примахин. Последствия получились странными: на некоторых солдат лекарство подействовало нормально, а у части вызвало гемолиз — разрушение клеток крови. Ученые обратили внимание, что среди пострадавших оказалось очень много афроамериканцев. Анализы выявили мутацию, которая спровоцировала осложнения. Это оказалось недостаточность всего одного фермента — эритроцитарной глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФДГ). Исследуя человеческую популяцию, ученые пришли к выводу, что людей с подобной особенностью очень много, причем большая часть живет в Африке, Средиземноморье и на Кавказе. Дефект оказался наследственным. Это был один из первых случаев, когда побочную реакцию на препарат удалось так подробно проследить и описать.
С тех пор подобных описаний накопилось множество. Например, в Китае отмечено несколько сотен случаев глухоты, вызванной одним из видов антибиотиков, который широко применяется на практике. У покалеченных людей найдена мутация в митохондриальных генах.
ОПАСНЫЙ ГЕНОТИП
После расшифровки генома человека появилось множество работ, в которых специалисты связывали определенные гены с предрасположенностью к различным заболеваниям. Любой человек может проверить, есть ли у него дефект в гене, связанный, например, с риском возникновения рака молочный железы. Процедура эта называется генотипирование и стоит около 500 долларов. В нашей стране генотипирование очень популярно — в год проводится около 40 тысяч анализов, это больше, чем во многих странах Европы.— Сегодня появилась возможность определять мутации несложными методами, — говорит профессор. — Биохимические наборы для определения таких генов поступили в свободную продажу, и беда в том, что их иногда приобретают люди, слабо понимающие в фармакогенетике.
— Почему это плохо?
— Это не плохо, это, мягко говоря, недостаточно. Вот мы определили генотип, и что? Человек в течение жизни как-то развивался, ел, пил, дышал разным воздухом… Внешние факторы могут до неузнаваемости изменить картину, которая прогнозируется генотипированием. Чтобы получить картину реальную, в первую очередь нужно подробно изучить, как организм конкретного человека взаимодействует с лекарством. Скорость биопревращения препаратов у разных людей разная — это зависит от фенотипа. Самой продвинутой областью фармакогенетики как раз является исследование систем метаболизма лекарств. Кстати, изначальной нашей задачей был подбор необходимых доз препаратов именно в зависимости от типа метаболизма.
ИЗНАНКА ЧЕЛОВЕКА
Чтобы нагляднее понять, как ведет себя лекарство в организме, профессор предложил представить мясорубку: она может крутиться быстро или медленно и мясо соответственно через нее тоже будет проходить с разной скоростью. Одно и то же лекарство, попав в организм людей с разным обменом веществ, тоже будет действовать по-разному. В итоге одному пациенту по-хорошему тот же парацетомол надо назначать три раза в день, потому что активное вещество выводится быстро, а другому — один, так как концентрация в крови держится очень долго.Считается, что эффективность от препарата у разных людей может отличаться в сотни раз. По оценкам фармацевтов, чрезмерное усиление терапевтического воздействия лекарства является потенциальной угрозой для жизни пациентов и становится причиной трети осложнений в фармакологии.
— Даже при наличии сходных генетических изменений не может быть никаких рекомендаций для конкретного больного, — предупреждает профессор. — Мутации реализуются в различные фенотипы, которые и нужно определять. В этом и есть опасность неправильных интерпретаций данных генотипирования вновь народившихся фармакогенетиков.
— Но невозможно же определить реакцию человека на каждое лекарство, это же так калекой станешь, пока все перепробуешь.
— Дело в том, что препараты легко объединяются в несколько групп в зависимости от химического строения. Можно выбрать один препарат и по интенсивности его метаболизма говорить о том, как человек будет реагировать на еще 30 — 40 веществ. А всех людей теоретически можно разделить на группы по скорости биопревращений тех или иных типов препаратов. Существуют межэтнические различия в реакциях на лекарства. Например, китайцам требуются более низкие дозы варфарина и гепарина, чем это требуется для белой популяции. В идеале каждая страна должна иметь конкретную паспортизацию своего населения по этим признакам. Ведь достигнуты отличные результаты по паспортизации групп крови. Эта проблема не менее важна.
ПОСЛЕЗАВТРА
Сегодня создание индивидуальных лекарств, учитывающих все наследственные факторы и следствия воздействия окружающей среды, — дело будущего. Но уже сейчас можно создать препараты для группы лиц, отличающихся по признакам фенотипа. Еще несколько десятилетий назад профессор Середенин с коллегами впервые в мире начал подобные исследования, которые увенчались успехом только сейчас. Ученые долгое время изучали генетический механизм возникновения стресса и его последствия. Стресс, как известно, влияет на все системы организма и способен вызвать их срывы. Однако одни люди более устойчивые к стрессу, а есть менее, именно у последних часто возникают тяжелые заболевания. Исследователи показали, что стрессоустойчивость определяется наследственными факторами. Была проделана серия опытов на инбредных линиях мышей, то есть на животных с идентичным генотипом, которые жили в одних и тех же условиях и одинаково питались. При этом на стресс (мышей неожиданно помещали под яркую лампу) они реагировали по разному: одни начинали активно бегать и искать выход, а другие «ломались» — замирали и оцепенело сидели на одном месте. Такие типы ответов рассматриваются в качестве разных фенотипов. Эти два типа реакции характерны для класса млекопитающих в целом и для человека в частности. Поняв механизм их формирования, российские ученые первыми в мире изобрели успокаивающий препарат, который учитывает разные фенотипы ответа на стресс.Аналитики фармацевтического рынка дают очень осторожные оценки о скорости распространения подобных лекарств. Слишком велика инерция «массового производства» — миллиардные прибыли от продажи лекарств «для всех» будут сильно тормозить развитие нового направления. С другой стороны, по оценкам специалистов крупной компании IBM Buisiness Consulting Services, многие препараты эффективны только у 40 — 60 процентов пациентов, поэтому компании, которые не сориентируются вовремя и не возьмут на вооружение новые методы, лет через 5 — 6 окажутся некими динозаврами. В любом случае фармакогенетика запустила поезд, который уже сложно остановить. Дело — за выбором пациентов.